在過去幾年里，免疫治療特別是"免疫檢查點(diǎn)抑制劑"（如抗PD-1藥物）給癌癥治療帶來了重大突破。它們像是"松開剎車"的鑰匙，讓免疫系統(tǒng)中的T細(xì)胞勇敢地沖向腫瘤。但遺憾的是，這種治療并不是對(duì)每位癌癥患者都有效。尤其是胃癌患者，很多人在使用抗PD-1藥物后，效果仍然不理想。這到底是為什么？

一項(xiàng)來自科學(xué)家的新研究找到了關(guān)鍵問題的"幕后黑手"--一種被病理激活的"免疫抑制中性粒細(xì)胞"，它們就像是腫瘤請(qǐng)來的"打手"，悄悄地干擾了免疫系統(tǒng)的正常發(fā)揮。這些中性粒細(xì)胞屬于"髓源性抑制細(xì)胞"（MDSCs）的一種，特別是叫做"PMN-MDSCs"的亞群。在腫瘤環(huán)境中，它們會(huì)釋放各種信號(hào)，壓制T細(xì)胞，幫助癌細(xì)胞逃脫追殺。

研究發(fā)現(xiàn)，它們的"秘密武器"之一就是一種叫做CXCR4的趨化因子受體。這是一種蛋白，通常負(fù)責(zé)調(diào)控免疫細(xì)胞的生成和移動(dòng)，就像是體內(nèi)的"導(dǎo)航系統(tǒng)"。但在癌癥的干擾下，CXCR4被"濫用"了，幫助這些免疫抑制細(xì)胞占據(jù)上風(fēng)。

這就讓CXCR4成了一個(gè)有吸引力的治療靶點(diǎn)。但問題來了：如果簡單地阻斷CXCR4這個(gè)"導(dǎo)航"，雖然可以影響這些壞細(xì)胞，但同時(shí)也可能破壞其他正常免疫過程，比如骨髓里健康白細(xì)胞的生成，反而帶來副作用，而且療效并不理想。

那怎么辦？科學(xué)家想到一個(gè)聰明的辦法--不是完全封鎖CXCR4，而是"部分激活"它，用一種更溫和、選擇性的方式來調(diào)節(jié)它的行為。

他們使用了一種叫做TFF2的小蛋白。它天然就有"部分激活CXCR4"的能力，像是一把"調(diào)節(jié)式鑰匙"，不會(huì)過度干擾正常免疫過程。為了讓它在體內(nèi)更穩(wěn)定，科學(xué)家將TFF2和小鼠血清白蛋白（MSA）結(jié)合起來，合成了一個(gè)新的治療分子--TFF2-MSA。

這個(gè)TFF2-MSA表現(xiàn)非常驚人：在胃癌小鼠模型中，它和抗PD-1藥物聯(lián)用，能夠大幅抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，延長小鼠的生存時(shí)間；它能精地減少那些表達(dá)CXCR4的免疫抑制性中性粒細(xì)胞，而不會(huì)大范圍干擾其他免疫細(xì)胞；它還能降低骨髓中過度活躍的粒細(xì)胞生成，這恰恰是那些"壞中性粒細(xì)胞"的大本營；而與之對(duì)比，傳統(tǒng)的CXCR4拮抗劑雖然也能干預(yù)這個(gè)通路，但在實(shí)際治療中并沒有帶來預(yù)期療效。

研究人員使用了帶有綠色熒光標(biāo)記（GFP）和組胺脫羧酶（Hdc）基因的轉(zhuǎn)基因小鼠，能實(shí)時(shí)追蹤這些"壞細(xì)胞"的蹤跡。他們發(fā)現(xiàn)，TFF2-MSA可以選擇性地減少那些GFP陽性、CXCR4表達(dá)特別高的免疫抑制中性粒細(xì)胞，從而釋放CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤能力--CD8+ T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中真正"殺手型"的主力軍。

更妙的是，這個(gè)策略不僅在小鼠中有效，還找到了人類胃癌患者中的呼應(yīng)證據(jù)：CXCR4和另一個(gè)分子LOX-1雙陽性的中性粒細(xì)胞越多，患者血液中的TFF2水平越低，也就是說，那些TFF2少的患者，更可能受到這類"壞中性粒細(xì)胞"的影響。

這項(xiàng)研究的大亮點(diǎn)，是找到了一個(gè)"不正面沖突、而是巧妙調(diào)節(jié)"的方式，來對(duì)付癌癥免疫逃逸的重要機(jī)制。通過部分激活CXCR4而非簡單阻斷，TFF2-MSA既避免了大規(guī)模破壞正常免疫系統(tǒng)，又精打擊了腫瘤所依賴的免疫抑制細(xì)胞，可謂"四兩撥千斤"。

它為胃癌等難治腫瘤患者帶來了一種新的希望，尤其是在抗PD-1治療無效的病例中，可能成為提升療效的關(guān)鍵"助推器"。