近年來，CAR-T細胞療法在血液系統(tǒng)腫瘤已經(jīng)取得成就，部分長期治的案例震驚眾人。受這一成功的啟發(fā)，研究人員開始將目光轉(zhuǎn)向了NK細胞。NK細胞是被稱為自然殺傷細胞，是人體重要的免疫細胞，可以在無需事先致敏的情況下消滅識別和殺死腫瘤細胞。如果為NK細胞設(shè)計一款適應(yīng)NK細胞的CAR的話，那么CAR-NK療法能否是更強大、安全的抗癌療法呢？6月26日，天津大學(xué)醫(yī)學(xué)工程與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所在《Frontiers in Immunology》期刊發(fā)表的一篇文章就此問題進行了討論。

CAR-T療法的局限：NK細胞研究的啟示

CAR-T細胞療法是目前癌癥治療方法中十分有前途的方法之一，T細胞是免疫系統(tǒng)中的重要組成部分，能夠識別和殺傷癌細胞。但是T細胞需要抗原識別來進行激活，為了規(guī)避腫瘤免疫逃避，便用CAR改造T細胞，能夠直接識別和殺傷腫瘤。但是CAR-T療法制造時間較長，并且具有細胞因子釋放綜合征（CRS）的風(fēng)險，因此阻礙了其更廣泛的臨床應(yīng)用。

NK細胞的天然優(yōu)勢：無需致敏的"抗癌先鋒"

而NK細胞無需事先致敏便可以快速殺傷癌細胞，可以通過多種機制消除腫瘤細胞，如釋放穿孔素和顆粒酶刺穿癌癥細胞的細胞膜，導(dǎo)致細胞破裂和死亡。

NK細胞的另一個獨特方面也與T細胞不同，NK細胞的來源可以是捐贈者，也就是從與患者無關(guān)的來源獲取NK細胞，這樣NK細胞便不具備引發(fā)移植物抗宿主病的能力。而且，可以制造NK細胞庫，提供現(xiàn)成的產(chǎn)品，用來治療患者。這樣可以大幅縮短患者的治療等待時間，并且，可能降低治療成本。

CAR-NK療法：給NK細胞裝上"精導(dǎo)航"

為NK細胞裝上CAR之后，就好比擁有了更加先進的導(dǎo)航系統(tǒng)，這樣可以更加精地識別出腫瘤細胞，并將其消滅。

CAR-NK的臨床優(yōu)勢：更快、安全、更經(jīng)濟

因此，相較于相較于CAR-T細胞療法，CAR-NK療法具有更高的安全性、起效快、抗腫瘤作用強、副作用小、制備時間短、成本可控、易于大規(guī)模應(yīng)用于臨床等優(yōu)勢。

近年來，針對CAR-NK細胞療法的研究驗證了CAR-NK細胞療法的可行性，并已經(jīng)取得了多項令人鼓舞的成果。

CAR-NK細胞療法實現(xiàn)淋巴瘤患者腫瘤縮小甚至消失

4月18日，國內(nèi)研究人員在《自然癌癥》發(fā)表了利用CAR-NK細胞在難治性/復(fù)發(fā)性大B細胞淋巴瘤患者中的1期試驗結(jié)果。這項試驗中，CAR-NK細胞療法顯示出的抗腫瘤活性，結(jié)果如下：

8名患者中包含6名彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)患者、1名轉(zhuǎn)化型濾泡性淋巴瘤(tFL)和1名套細胞淋巴瘤(MCL)。這8名患者中的5名患者腫瘤出現(xiàn)縮小或消失，其中4名患者達到完全緩解狀態(tài)。這4名患者中有2名患者保持持久反應(yīng)，總緩解率(ORR)為62.5%。中位無進展生存期(PFS)為9.5個月。

5名產(chǎn)生反應(yīng)的患者PET-CT掃描圖像如下所示：腫瘤病灶得到縮小甚至消失不見。

該試驗結(jié)果充分體現(xiàn)出CAR-NK細胞療法在淋巴瘤患者中效果。

CAR-NK細胞療法的缺點

雖然CAR-NK細胞療法具有廣闊的前景，但仍舊面臨著多重挑戰(zhàn)。

1.持久性差。NK細胞在體內(nèi)的持久性通常是有限的，導(dǎo)致它們可能無法持續(xù)足夠長的時間以達到與CAR-T細胞相當?shù)某掷m(xù)抗腫瘤活性。

2.抗原識別特異性弱。有研究表明，當腫瘤細胞丟失部分或全部NK細胞激活所需的危險信號時，CAR-NK細胞可能對不表達靶抗原的正常細胞沒有細胞毒性，但仍保留CAR靶向抗原時，可能導(dǎo)致攻擊表達腫瘤抗原的正常細胞。

結(jié)語

CAR-NK細胞療法的誕生是人類技術(shù)的進步，也是對免疫治療理念的革新。CAR-NK細胞療法不僅含有NK細胞的天然殺傷癌癥的優(yōu)勢，更具有CAR的精靶向能力，進一步填補了CAR-T細胞療法的缺憾。當然，NK細胞在體內(nèi)存活時間較短，導(dǎo)致抗癌能力得到一定的限制。但是隨著技術(shù)的不斷進步以及人們對免疫細胞治療的不斷探索，CAR-NK有望為更廣泛的患者群體提供有效的治療選擇。