該研究提供了寶貴的資源和見(jiàn)解,有助于在精醫(yī)療和靶向治療時(shí)代更好地理解食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)。 

  研究團(tuán)隊(duì)對(duì)來(lái)自ECTOP-2002研究的203名具有完整臨床信息的患者進(jìn)行了基因組和轉(zhuǎn)錄組分析。粘蛋白家族的突變以及APOBEC標(biāo)記與不良預(yù)后相關(guān)。

  相反,上皮角化 (EpK) 通路的激活與良好的預(yù)后和較低的化療后復(fù)發(fā)率密切相關(guān)。獨(dú)立驗(yàn)證支持S100A8+S100A9復(fù)合物作為EpK通路的關(guān)鍵標(biāo)志物。此外,研究團(tuán)隊(duì)建立了一個(gè)預(yù)后分層系統(tǒng),FU-ESCC亞型,該系統(tǒng)定義了三種具有不同分子和臨床特征的亞型。 

  EpK激活亞型保留了健康鱗狀上皮細(xì)胞的征,S100A8+S100A9復(fù)合物高表達(dá),且預(yù)后良好。癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAF)富集亞型FAP和波形蛋白表達(dá)增高,CAFs豐富,增殖活性高,且預(yù)后不良。免疫沙漠亞型的特點(diǎn)是免疫浸潤(rùn)低、免疫信號(hào)傳導(dǎo)受抑制,預(yù)后同樣不良。

食管癌是全球致命的惡性腫瘤之一,發(fā)病率位居第11位,癌癥相關(guān)死亡率位居第7位。全球每年報(bào)告的新發(fā)病例估計(jì)為510,716例,死亡病例估計(jì)為445,129例。食管鱗狀細(xì)胞癌 (ESCC) 是中國(guó)食管癌的主要組織學(xué)亞型,約占確診病例的85%-90%。盡管手術(shù)技術(shù)、化療方案和圍手術(shù)期護(hù)理不斷改進(jìn),ESCC的預(yù)后仍然不容樂(lè)觀。

  許多患者確診時(shí)已為晚期,即使接受治性食管切除術(shù)后仍會(huì)出現(xiàn)局部區(qū)域復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。此外,ESCC具有明顯的腫瘤間和腫瘤內(nèi)異質(zhì)性,缺乏明確的分子亞型和明確的驅(qū)動(dòng)突變,患者的臨床預(yù)后差異很大。這些局限性阻礙了有效靶向治療的發(fā)展,也制約了臨床管理的優(yōu)化。

  近期,對(duì)ESCC開(kāi)展了多項(xiàng)大規(guī)模研究,包括全基因組/外顯子組測(cè)序 (WGS/WES)、RNA 測(cè)序、蛋白質(zhì)組學(xué)/磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué),揭示了ESCC的復(fù)雜性。TP53、CCND1、CDKN2A、FAT1、NFE2L2和RB1的體細(xì)胞變異已被鑒定為突變基因。一項(xiàng)國(guó)際ESCC綜合分析顯示,不同人群的體細(xì)胞突變譜存在異質(zhì)性,提示存在人群特異性突變特征,尤其是在亞洲人群中。一項(xiàng)涉及1,930名亞洲患者的大規(guī)模基因組研究一致發(fā)現(xiàn),TP53、MUC16、NOTCH1、CSMD3、KMT2D、FAT1和LRP1B存在高頻突變。同樣,中國(guó)患者的全基因組測(cè)序也揭示了類(lèi)似的突變景觀,并進(jìn)一步表明NFE2L2突變與不良預(yù)后相關(guān)。 

  在通路水平上,FAT1、FAT2、FAT3或FAT4的突變會(huì)破壞Hippo通路,而NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3或FBXW7的突變會(huì)導(dǎo)致Notch信號(hào)通路失調(diào)。此外,突變標(biāo)簽分析顯示,載脂蛋白B mRNA編輯酶催化多肽樣 (APOBEC) 相關(guān)標(biāo)簽在大多數(shù)情況下普遍存在,且與腫瘤分期相關(guān)。單細(xì)胞空間轉(zhuǎn)錄組圖譜描繪了食管鱗狀細(xì)胞癌 (ESCC) 的進(jìn)化軌跡,揭示了具有去分化和侵襲性特征的增殖性上皮亞群驅(qū)動(dòng)腫瘤進(jìn)展。通過(guò)JAG1-NOTCH1信號(hào)傳導(dǎo),這些細(xì)胞重塑上皮-基質(zhì)界面,誘導(dǎo)CAF-Epi微環(huán)境的形成,從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和免疫逃逸。補(bǔ)充上述見(jiàn)解,蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)分析表明,ESCC中的免疫抑制微環(huán)境簇以肌酸積累和己糖激酶3 (HK3) 缺乏為特征,這表明重編程的巨噬細(xì)胞代謝驅(qū)動(dòng)M2樣腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞極化。此外,磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)高危ESCC亞型中CDC樣激酶1 (CLK1) 信號(hào)異常激活,由蛋白磷酸酶1 (PP1) 抑制劑如CD2BP2和WBP11驅(qū)動(dòng)。臨床前模型表明,該亞型對(duì)CLK1抑制表現(xiàn)出治療脆弱性。然而,大多數(shù)基因組或轉(zhuǎn)錄組研究缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的臨床管理、長(zhǎng)期隨訪和全面的臨床數(shù)據(jù),限制了預(yù)后分析的發(fā)展,以及可靠的生物標(biāo)志物和預(yù)后相關(guān)患者分層策略的發(fā)現(xiàn)。為了彌補(bǔ)這一空白,研究團(tuán)隊(duì)收集了參與ECTOP-2002隨機(jī)臨床試驗(yàn)(臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào):NCT01807936)的203例患者的手術(shù)切除標(biāo)本。ECTOP-2002研究是一項(xiàng)前瞻性對(duì)照試驗(yàn),比較了食管切除術(shù)、三野淋巴結(jié)清掃術(shù)和兩野淋巴結(jié)清掃術(shù)的效果。該隊(duì)列注釋詳盡,顯示五年總生存率為63%,且僅與疾病分期相關(guān),提示其可作為研究預(yù)后相關(guān)分子特征的寶貴資源。為了鑒定與食管鱗狀細(xì)胞癌 (ESCC) 預(yù)后相關(guān)的分子事件并建立預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng),研究團(tuán)隊(duì)對(duì)配對(duì)的腫瘤和鄰近非腫瘤組織進(jìn)行了全基因組測(cè)序 (WGS) 和RNA測(cè)序。通過(guò)整合基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析,本研究旨在揭示與生存相關(guān)的生物標(biāo)志物和亞型,從而加深對(duì)ESCC進(jìn)展的理解并支持臨床管理。該研究對(duì)食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)的基因組和轉(zhuǎn)錄組變異進(jìn)行了全面分析,并探討了它們與臨床預(yù)后的關(guān)系。在基因組水平上,研究團(tuán)隊(duì)鑒定了體細(xì)胞突變譜和突變特征,這與既往研究結(jié)果基本一致。腫瘤突變負(fù)荷 (TMB) 并非未接受新輔助治療患者的預(yù)后因素,而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 (LNM) 是與不良預(yù)后相關(guān)的重要因素。值得注意的是,MUC5B、MUC12和MUC17基因突變與不良臨床預(yù)后相關(guān)。在轉(zhuǎn)錄組水平上,研究團(tuán)隊(duì)觀察到 LNM 和晚期臨床分期患者中上皮角化 (EpK) 通路持續(xù)上調(diào)。進(jìn)一步分析證實(shí),EpK通路的激活與良好預(yù)后相關(guān)。此外,研究團(tuán)隊(duì)證明了S100A8?+?S100A9蛋白復(fù)合物可作為評(píng)估EpK通路激活的可靠免疫熒光標(biāo)記物。重要的是,研究團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)與預(yù)后相關(guān)的分子分類(lèi)系統(tǒng)--FU-ESCC亞型,該系統(tǒng)根據(jù)不同的分子特征將患者分為三組。EpK激活亞型與良好的預(yù)后和化療后較低的復(fù)發(fā)率相關(guān)。

  相反,癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞 (CAF) 富集亞型和免疫沙漠亞型均表現(xiàn)出不良預(yù)后,但在腫瘤微環(huán)境組成中表現(xiàn)出的異質(zhì)性?？傊?這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了ESCC的分子異質(zhì)性,并為未來(lái)的個(gè)性化治療方法提供了寶貴的見(jiàn)解。